Musim 3 kronik perburuan DEA untuk para pemimpin Kartel Cali setelah kematian Escobar pada tahun 1993. Dengan Escobar keluar dari jalan, bisnis untuk Kartel Cali sedang booming, dengan pasar baru di Amerika Serikat dan di tempat lain. Yang mengejutkan semua orang, Gilberto Rodríguez Orejuela, pemimpin kartel Cali, mengumumkan bahwa dalam waktu 6 bulan, kartel akan meninggalkan bisnis kokain sepenuhnya untuk fokus pada kepentingan bisnis hukum. Keputusan itu disambut dengan beragam reaksi di dalam kartel.

Sementara itu, agen DEA Javier Peña terus berjuang melawan para pemimpin kartel, bersama dengan agen mitra Chris Feistl dan Daniel Van Ness. Kehadiran kartel di New York City dipimpin oleh José “Chepe” Santacruz-Londoño, yang dikenal dengan nama “Victor Crespo”. Chepe menembak jatuh sebuah geng Dominika di Queens ketika dia menemukan mereka membeli eter untuk produksi kokain. Namun, ledakan berikutnya di laboratorium obat menyebabkan jurnalis Kuba-Amerika Manuel de Dios Unanue untuk menyelidiki. Chepe bertemu dengan Manuel dan mengusulkan untuk membantunya mencapai impian Amerika-nya; ketika Manuel menolak, Chepe membunuhnya.

Di Meksiko, Hélmer “Pacho” Herrera dan saudara lelakinya Alvaro bermitra dengan Amado Carrillo Fuentes, pemimpin Kartel Juárez. Feistl dan Van Ness memulai penyelidikan mereka dengan menyerbu sebuah gedung kantor milik bankir Chili dan pencuci uang Guillermo Pallomari tetapi menemukan sedikit informasi. Keduanya mengikuti Pallomari ke lokasi Gilberto di Cali dan mengingatkan Peña. Polisi menggerebek rumah itu keesokan harinya dan menangkap Gilberto ketika dia mencoba bersembunyi, menghindari polisi yang korup dalam prosesnya. Dengan Gilberto di penjara, saudaranya Miguel Rodríguez Orejuela menjadi pemimpin kartel, dan menyuruh Pallomari dan keluarganya bersembunyi di rumah persembunyian.